-el sistema endocrinológico
-la función cerebral (como esteroide de acción central con función sobre el crecimiento neuronal por aumento del flujo y aumento de la producción de IGF1)(25).
-el sistema inmunitario (como agente antiglucocorticoideo y en procesos de autoinmunidad)(5,33,41).
-el sistema cardiovascular (prevención de enfermedad cardíaca observándose la disminución urinaria y plasmática de ambas en pacientes con IAM, hipercolesterolemia e hipertensión)(3).
-el metabolismo (control lipídico por disminución de colesterol y triglicéridos, glucémico e insulínico)(28).
-el músculo (glucogenólisis).
-la piel (control de crecimiento piloso y secreción seborreica).
-el tejido óseo (aumento de densidad ósea).
El nivel plasmático de ambos esteroides varía en los distintos ciclos biológicos (adrenarca, pubertad, envejecimiento) y en algunos estados de homeostasis alterada (stress). En el cuadro 1 se detallan los valores normales plasmáticos de DHEA y DHEA-s de acuerdo al género y edad como así también los correspondientes a la secreción diaria del adulto. Estos valores se alteran sensiblemente en distintos estados patológicos (cuadro 2). El 96% va unido a albúmina y a otras proteínas y debe estar libre para actuar(11).
CUADRO 2
DHEA y DHEA-s y su relación con diferentes patologías médicas
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DHEA AUMENTADA
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DHEA DISMINUIDA
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Cáncer adrenal
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Diabetes Mellitus
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Poliquistosis
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Hiperlipoproteinemias tipo II-A, IV, III, II-B y V
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Stein-Lewental
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Estados paranoides y otras psicosis
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Anorexia Nerviosa
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Cushing
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Preeclampsia
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Psoriasis
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Falla Renal Crónica
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Lupus
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DHEA-s AUMENTADA
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DHEA-s DISMINUIDA
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Cushing
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Anorexia nerviosa
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Cáncer Adrenal
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Tumores adrenales
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Tumor Adrenal benigno de Corteza Suprarrenal
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Enfermedad de Alzheimer
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Hiperfunción Cortical Adrenal ( de Gc y Mc)
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Disminución de la actividad cortical adrenal
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Actividad Hiperandrogénica
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Sobreentrenamiento físico (tipo stress)
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Hiperplasia adrenal congénita
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IAM
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Poliquistosis ovárica
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Artritis Reumatoidea
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Actividad hiperandrogénica
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Esclerosis Múltiple
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Stein-Lewental
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Acné
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Hirsutismo
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DHEA e Inmunidad
Los linfocitos CD-4 o linfocitos colaboradores o helpers (Th1 y Th2) conforman diferentes subtipos funcionales, los cuales producen y responden a diferentes patrones de interleukinas (IL), derivando así la respuesta inmune hacia la inmunidad celular (vía Th1) o la inmunidad humoral (vía Th2)(1,7,13,26).
La DHEA es una molécula de gran interés en el campo de la inmunología actual, dado que participa en íntimos procesos de regulación del sistema inmunológico. Gracias a la identificación de receptores para DHEA en los linfocitos Th, dicho esteroide fue motivo de numerosas investigaciones en este campo con llamativos hallazgos que a continuación se mencionan:
Importancia en la diferenciación de los subtipos de linfocitos Th (Th1 y Th2) desviando el balance Th1 / Th2 hacia la inmunidad de tipo celular(7,9,23,24). Esta acción sobre los Th invita a hipotetizar que la DHEA proporcionaría una mayor respuesta inmunológica en pacientes inmunodeprimidos(29,36).
Estimula, a través de los Th, la producción de IL-2, aumentando sus concetraciones(36).
La disminución de DHEA (ej: edad) provoca un incremento en las concentraciones de la IL-6, en forma inversamente proporcional(36).
Llamativamente, la DHEA provocaría incremento en las concentraciones de aquellas citoquinas inmunológicas que se encuentran mayoritariamente alteradas en los desórdenes afectivos.
Por otra parte, los glucocorticoides junto a la DHEA muestran un delicado balance inmunológico, puesto de manifiesto por la relación DHEA/cortisol. En función de esto, sabemos que la secreción de glucocorticoides se asocia a un incremento de la actividad Th-2 mientras que la liberación de andrógenos y la DHEA aumenta la actividad Th-1 (ver figura 2). Por lo tanto la actividad del eje límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal, a través del cociente Cortisol/DHEA, podría sugerirse como indicador del balance de citoquinas Th-1 / Th-2.
En función con lo mencionado anteriormente ciertas líneas de investigación sugieren colocar a la DHEA como sustancia antiglucocorticoidea(5). Otros trabajos demuestran las propiedades antiglucocorticoideas, por el específico antagonismo de la acción glucocorticoidea, en diversos modelos animales y en humanos(18). De ésto concluimos que en la relación DHEA/Cortisol se pondría de manifiesto una correlación válida para evaluar “el índice de la función adrenocortical”.
DHEA y Cognición
Estos esteroides muestran diferente comportamiento sobre el SNC. Uno de estos ejemplos es la acción sobre el receptor GABA-A, donde la DHEA actúa como agonista y DHEA-s como antagonista(37).
El envejecimiento, en los humanos, se acompaña de una progresiva declinación en la secreción de andrógenos adrenales, como se explicó en párrafos anteriores. Esta disminución fisiológica de las concentraciones de DHEA y DHEA-s se produce paralelamente con el decrecimiento del GH Insulin Growth Factor (GH/IGF-I) perteneciente al eje somatotrófico y del consumo catabólico (relacionado íntimamente con dicho eje).
Actualmente no se encuentra totalmente definido el rol biológico de DHEA y su forma sulfatada en la esfera cognitiva pero se especula con la hipótesis de que el descenso de DHEA puede contribuir al cambio desde el anabolismo al catabolismo con la edad(25).
La DHEA-s probablemente se involucre en la mejoría de mecanismos cognitivos y de memoria pero algunos trabajos atribuyen este rol a la forma no sulfatada, debido a un mecanismo antioxidante y anticorticoide. En la actualidad existen distintas líneas de investigación que buscan determinar un posible rol de estos andrógenos en los procesos de envejecimiento y de apoptosis neuronal. Algunos de los más importantes se describen a continuación:
Tras el conocimiento de las funciones que ejerce la DHEA sobre el aumento del IGF-1(25), la motilidad y crecimiento sobre neuronas neocorticales(6) y la protección de las neuronas hipocampales al agonismo a aminoácidos excitatorios (junto a su forma sulfatada), se puede hipotetizar estos esteroides como un factor que rescataría a las neuronas de la apoptosis(21).
DHEA no tiene un efecto directo significativo sobre la cognición, pero se vio un efecto neuroprotector y una mejoría en la esfera cognitiva(19).
A través de estudios en animales y humanos (a doble ciego contra placebo) se sugiere que el reemplazo con DHEA en pacientes de edad podría tener un rol beneficioso sobre la esfera cognitiva (evaluada psicológica y neuropsicológicamente). Se ve en estos pacientes, de ambos sexos, un aumento en la excreción de DHEA-s, sin modificaciones de IGF-I ni de IGF-III. Los beneficios clínicos no son de gran magnitud en las pruebas citadas(44). Sin embargo, otros trabajos encuentran un aumento de la biodisponibilidad de IGF-I tras la administración de DHEA sin sulfatar en una toma oral nocturna de DHEA de 50 mg/día(25).
Hellhammer, de la Universidad de Trier, sostiene que la DHEA, administrada a ancianos en dosis de 50 mg/día vía oral, puede dar una sutil modificación del EEG, pero en los test neurocognitivos a corto plazo no encuentra modificaciones(43).
La administracción de DHEA no contrarrestaría los efectos de los corticoides a nivel hipocámpico sobre la memoria, encontrados en el stress. Esto cuestiona la idea de los efectos antiglucocorticoideos de la DHEA sobre el hipocampo(42).
Mellon y Compagnone, de la Universidad de San Francisco, publican que la DHEA y la DHEA-s estimulan el crecimiento de células nerviosas que conectan el tálamo con zonas corticales superiores(6).
Wolkowitz, de la misma universidad, logra que cepas de ratones aprendan respuestas condicionadas con la misma rapidez que ratas jóvenes tras la administración de DHEA en su alimentación(45).
Wolkowitz y Brizendin están trabajando en la administración de DHEA en pacientes con Alzheimer con reportes preliminares de mejoría de la sensación de bienestar y mejoramiento de respuesta a algunos tests de memoria(47).
Sin embargo, no existen trabajos de evaluación de estos esteroides en su administración a largo plazo.
DHEA y Psiquiatría
El eje Límbico-Hipotálamo-Hipófiso-Adrenal (LHHA) es una de las estructuras endócrinas más estudiadas desde la óptica psiquiátrica. La hipercortisolemia, la alteración del ritmo circadiano de secreción de cortisol y la respuesta patológica al DST, han demostrado la alteración cronobiológica de este eje en pacientes con desórdenes afectivos.
