Alcmeón – Revista Argentina de Clínica Neuropsiquiátrica
Año XIV, vol 11, N°4, Octubre de 2004
Antipsicóticos Atípicos (1º parte)
Norma Derito, Gabriela Martinez, Laura Fernández Castro, Daniela Bordalejo, Alberto Monchablon Espinoza
Historia y descubrimiento de los antipsicóticos atípicos
En 1950 aparece Clorpromazina, que fue la primera droga dada a un paciente psicótico en Francia. (Delay y Deniker, 1952) dando comienzo así a la historia de los antipsicóticos o drogas neurolépticas.
Sin embargo, con el tiempo, los efectos adversos de las medicaciones neurolépticas comenzaron a ser un problema mayor. Por ejemplo, la mayoría de los pacientes se quejaba de parkinsonismo iatrogénico, distonía, pensamiento enlentecido, afecto aplanado, acatisia, diskinesia tardía. Estos efectos colaterales eran incómodos para los pacientes que tomaban neurolépticos y, en muchos casos, condujo a una pobre adherencia al tratamiento.
El uso de los antipsicóticos yuguló los síntomas psicóticos positivos como las alucinaciones y delirios, mejorando significativamente el pronóstico de la esquizofrenia.
La aparición de los antipsicóticos atípicos en 1960 revolucionó el tratamiento de dicha afección, disminuyendo los efectos adversos extrapiramidales y disquinesias tardías, actuando sobre los síntomas globales de la esquizofrenia, aún a dosis efectivas produciendo un efecto antipsicótico superior a los antipsicóticos clásicos.
No producen hiperprolactinemia en su gran mayoría. Experimentalmente, producen mínima o ninguna acción cataleptogénica.
Lo novedoso de estas drogas es que mejoran la esfera cognitiva y reducen más efectivamente la hostilidad y la agresividad que pueden presentar los pacientes psicóticos. Así mismo son capaces de actuar sobre la esfera afectiva tanto en manía como en depresión-ansiosa.
Hay varios neurotransmisores involucrados en la fisiopatología de la esquizofrenia. Existen cinco tipos de receptores de la dopamina (D1 a D5), involucrando las 4 vías dopaminérgicas, siendo especialmente interesante la acción de los antipsicóticos en la vía mesocortical mejorando los síntomas psicóticos positivos y negativos así también como los síntomas deficitarios cognitivos y la baja afinidad por los receptores D2, así también como una rápida disociación de los receptores.
La eficacia terapéutica de los antipsicóticos reside en su capacidad para inducir un estado de bloqueo despolarizante en las neuronas dopaminérgicas de la vía mesolímbica, mientras que el bloqueo despolarizante en neuronas de la vía nigroestriatal estaría relacionado con la producción de síntomas motores extrapiramidales.
Lo particular de este grupo es además la interrelación de los sistemas dopaminérgicos y serotoninérgicos, dado que la serotonina a través de los receptores 5HT2, inhibe la liberación de dopamina, a nivel de los ganglios de la base. Los otros sistemas de neurotransmisores involucrados son el colinérgico y glutamatérgico, el primero interviene en la memoria y el segundo estaría estrechamente relacionado con el sistema dopaminérgico, cuyo disbalance o disfunción produciría síntomas psicóticos, por lo cual el uso de bloqueantes dopaminérgicos mejoraría la neurotransmición glutamatérgica.
Los antipsicóticos atípicos serían bloqueantes mixtos 5-HT2A/D2 y se diferencian por sus afinidades por otros sitios.
Clozapina se sintetizó en 1958 en Suiza, había cierto escepticismo sobre este agente, ya que se creía que para que una droga se denominara neuroléptico debía cumplir con la propiedad de producir síntomas extrapiramidales, hecho esencial para la acción antipsicótica.
Hippius y otros investigadores cambiaron este “dogma neuroléptico” y apoyaron el desarrollo de clozapina en Alemania, luego clozapina fue registrada en varios países de Europa.
Clozapina mostró un perfil único, ya que es efectiva como droga antipsicótica y produce efectos extrapiramidales mínimos, lamentablemente apareció un efecto adverso grave, cuando se reportó agranulocitosis durante el tratamiento con clozapina en 13 pacientes en Finlandia, de los cuales 8 de ellos habían muerto.
Este evento detuvo la investigación sobre clozapina, no obstante algunos pacientes debieron seguir recibiendo la droga, ya que al suspenderla empeoraron su cuadro psicótico.
A partir de ese momento, se llevaron a cabo controles hematológicos obligatorios, con un monitoreo cuidadoso del recuento celular de glóbulos blancos, confirmándose luego que la agranulocitosis producida por clozapina era reversible, en tanto la droga fuera retirada antes de que los pacientes desarrollaran infecciones que los llevaba a un desenlace fatal.
El mecanismo por el cual clozapina puede producir agranulocitosis no es claro, tampoco puede explicarse por sus propiedades antagónicas serotonina-dopamina, ya que otros agentes atípicos no comparten este efecto adverso.
En base a este hecho se pensó en la posibilidad de indicar clozapina a pacientes con enfermedad severa que no habían respondido al tratamiento con agentes convencionales.
Se realizaron trabajos multicéntricos con pacientes internados con antecedentes de enfermedad severa y escasa respuesta a por lo menos tres antipsicóticos.
Clozapina fue más efectiva en un amplio rango de la psicopatología que incluyó tanto a síntomas positivos como negativos.
La finalización de estos estudios fue la base para que clozapina fuese aprobada por la FDA en 1990. Este fue el inicio para la aprobación en otros países.
El perfil de clozapina llevó al desarrollo de nuevas moléculas cuyo mecanismo de acción tuviera como base el bloqueo de dos tipos de receptores, aunque esta explicación no alcanza para cubrir todas las propiedades de estos agentes únicos. El estudio de clozapina ha cambiado el panorama de la actual visión de la farmacología sobre esquizofrenia.
Una década antes de que clozapina sea aprobada en EE.UU, Janssen estableció un programa para examinar el rol potencial de los agentes serotoninérgicos en esquizofrenia. Ya que los agentes serotoninérgicos podrían modular los efectos de los agonistas dopaminérgicos sobre la conducta y la posibilidad de producir catalepsia. En esa misma época se detectó un compuesto derivado de las butirofenonas llamado pipamperona, con actividad de antagonista serotoninérgico, que tenía la propiedad de reducir la agitación y mejorar la actividad social en los pacientes con depresión severa.
En 1981, Janssen desarrolló setoperona, un antagonista serotoninérgico con débil antagonismo D2 que mostró efectos antipsicóticos y eficacia sobre los síntomas negativos, también sintetizó un antagonista selectivo de los receptores 5HT2A y 5HT2C, llamado ritanserina, la cual mostró menos efectos extrapiramidales cuando se la combinaba con haloperidol en ensayos con ratas. Ritanserina también fue eficaz en modelos de ansiedad con animales. Se observó en ensayos controlados con placebo en pacientes que tenían esquizofrenia crónica, que el agregado de ritanserina a los neurolépticos convencionales mejoró la sintomatología negativa y los síntomas extrapiramidales, por lo que se concluyó que los antagonistas de los receptores 5HT2 podrían potenciar la eficacia de los bloqueantes de los receptores D2, especialmente en cuanto a los síntomas negativos y síntomas extrapiramidales. La desventaja que se presentó es que este fármaco no fue lo suficientemente eficaces como monoterapia.
Por este motivo Janssen, en 1988, desarrolló un fármaco que combinara el bloqueo dopaminérgico D2 y del receptor 5HT2A, así surgió risperidona.
En 1986 lo presentan a la FDA y recién se aprueba para su venta en EE.UU. en 1994.
Debido a los pocos efectos extrapiramidales y mayor eficacia comparada con las altas dosis de haloperidol, Risperidona fue rápidamente incorporada a la práctica clínica en EE.UU.
Quetiapina es descubierta en 1984, y posee un perfil farmacológico similar a clozapina pero más segura farmacológicamente. Quetiapina fue aprobada por la FDA en 1997 para el tratamiento de la esquizofrenia.
Olanzapina recibió la patente en 1990.
Este compuesto tenía muchas similitudes con clozapina ya que fue diseñado para el tratamiento potencial de esquizofrenia, manía y ansiedad. Olanzapina se utilizó por primera vez en 1995, en pacientes esquizofrénicos y se observó una disminución de los efectos colaterales extrapiramidales (EPS).
Se testeó Olanzapina en varios trabajos clínicos, comparada con haloperidol y placebo, los resultados fueron favorables para Olanzapina y condujeron a la aprobación por la FDA en 1997. Su uso se expandió por Estados Unidos y todo el mundo.
Aripiprazol es una dihidroquinolona. Farmacológicamente, combina actividad antagonista parcial en receptores D2, D3 y serotonina 1A con actividad antagonista en receptores 5-HT2A. Este agente es el primer agonista parcial DA terapéuticamente efectivo como antipsicótico, aprobado para uso clínico por agentes regulatorios.
El desarrollo de aripiprazol fue guiado por hipótesis predominantes de la etiología de la esquizofrenia.
Basándose en el perfil farmacodinámico único de aripipazol- actividad agonista parcial (en lugar de actividad antagonista completa) en ambos receptores D2 y 5-HT1A, y actividad antagonista completa en receptores 5-HT2A- se anticipó que el tratamiento con aripiprazol estaría asociado con disminución de cargas de actividad antagonista D2 en vías mesocortical, nigrostriada y tuberoinfundibular- actividad asociada con algunos de los afectos adversos de agentes antipsicóticos típicos y atípicos.
La molécula de aripiprazol fue descubierta en 1988.
Luego de ensayos clínicos, aripiprazol, fue aprobado en Noviembre del 2002 para el tratamiento de esquizofrenia.
Ziprasidona fue desarrollada para tratar los síntomas positivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia, con mínimos efectos adversos.
Ziprasidona fue sintetizada por el Departamento Químico Medicinal de Pfizer Central Research en Groton, CT. Como otros agentes antipsicóticos de segunda generación, ziprasidona parece ser efectivo en la mayoría de los síntomas esquizofrénicos
Sin embargo, comparado con otros antipsicóticos, ziprasidona despliega un perfil de tolerancia distinto con respecto a sedación diurna, aumento de peso, metabolismo de carbohidratos y de lípidos, inducción prolactínica y disfunción sexual.
Previamente a su aprobación final, Ziprasidona fue sometida a varios ensayos clínicos debido al afecto adverso relacionado con el aumento en el intervalo QTc en los electrocardiogramas (ECG) de algunos pacientes Los resultados fueron favorables, por lo que ziprasidona oral fue aprobada, en EEUU en el 2001. Ziprasidona intramuscular fue aprobada en la segunda mitad de 2002.
Clozapina
Relación entre estructura química y actividad
Clozapina pertenece al grupo de antipsicóticos tricíclicos conocidos como dibenzapinas. Este grupo está caracterizado por un anillo central con siete sitios de unión. En este grupo se incluye a los agentes tipo loxapina (dibenzoxapinas) y los agentes similares a clozapina (dibenzodiazepinas). Las modificaciones realizadas sobre los componentes del grupo tipo clozapina han resultado en el desarrollo de agentes tales como olanzapina y quetiapina.
Perfil farmacológico
Farmacocinética y disponibilidad
El pico plasmático de clozapina se detecta luego de aproximadamente 2 horas luego de la administración oral. Su vida media de eliminación es de aproximadamente 12 horas. Los pacientes habitualmente alcanzan la meseta de la concentración plasmática en menos de 1 semana. Cuando se administran junto a clozapina drogas con alta afinidad por las proteínas plasmáticas se pueden incrementar los niveles de clozapina libre, si bien el nivel total puede permanecer sin cambios. El volumen de distribución de clozapina, si bien es menor que el de otros antipsicóticos, es amplio (media = 2.0 – 5.1 L/Kg.; rango = 1.0-10.2 L/Kg.).
Clozapina sufre un amplio primer paso en hígado e intestino. Si bien es predominantemente metabolizada por el citocromo P450 1A2, P450 2D6 el 3A3 también contribuye. Esta biodisponibilidad (o el porcentaje de clozapina que alcanza la circulación sistémica sin cambios luego de la administración oral) varía entre 27 y 47%. Los metabolitos principales surgen de la demetilación y oxidación del nitrógeno terminal de la cadena de piperazina. El clearence de ese N – demetil y N-óxido metabolito es similar o más rápido que el de clozapina. El 80% de la clozapina administrada aparece en orina y heces como metabolito. Menos del 5% del componente original aparece sin cambios en la orina.
El dosaje plasmático puede ser de utilidad en el monitoreo de los pacientes tratados con clozapina. La literatura muestra que los pacientes son más respondedores cuando los niveles plasmáticos son superiores a 350 ng/ml. Las concentraciones plasmáticas promedio de clozapina son alrededor de 10 a 80 ng/mL/mg de droga administrada (por kilogramo de peso). Así, de una dosis habitual diaria de 300-400 mg (alrededor de 5 mg/kg) se asocia con niveles plasmáticos entre 200-400 ng/mL. Si el paciente no responde con niveles plasmáticos de 250 mg/mL luego de seis semanas de tratamiento, el clínico debería pensar en llevar el nivel a aproximadamente 350 ng/mL. Niveles altos tales como 600 ng/mL, no se asocian con mayor probabilidad de mejorar clínicamente al paciente comparado con niveles plasmáticos moderados, aún más, estaría asociado con mayor probabilidad de efectos adversos.
Mecanismo de acción
La eficacia de clozapina es única, debido a que puede reducir los síntomas psicóticos con escaso riesgo de producir síntomas extrapiramidales.
En estudios que utilizan PET con ligandos que se unen selectivamente al receptor D2, tal como racloprida, se observó que los agentes convencionales son efectivos cuando el 80% de los receptores están ocupados. Niveles más altos de ocupación del receptor pueden ocasionar extrapiramidalismo y no resultan en mayor eficacia terapéutica.
En contraste a lo anterior, clozapina es eficaz al ocupar sólo el 20-67% de los receptores D2, sugiriendo este hallazgo que la eficacia no solamente está asociada con la ocupación del receptor D2.
Clozapina tiene como propiedad por un lado la relativa baja afinidad por los receptores D2 y la alta afinidad por otros receptores, incluyendo los 5HT2A, 5HT1C, adrenérgicos y colinérgicos. La atención se centró sobre la relación entre receptores 5HT2A con respecto a D2 en el porcentaje de ocupación de los receptores, siendo esta propiedad básica para casi todos los antipsicóticos de segunda generación. El bloqueo de los receptores 5HT2A, en la sustancia nigroestriatal, produce una disminución de serotonina, cuya función es inhibidora de la liberación de dopamina, al faltar el inhibidor, se libera dopamina en la sustancia nigra, esta dopamina extra compite con el antipsicótico atípico para revertir el bloqueo de receptores D2, esto llevaría a una reducción los síntomas extrapiramidales y la diskinesia tardía.
En pacientes esquizofrénicos con estudios por PET, se pudo comprobar que los antipsicóticos atípicos se unen menos a los receptores D2 que los antipsicóticos típicos, teniendo ambos igual eficacia antipsicótica. Clozapina también tiene alta afinidad por los receptores dopaminérgicos D4, los cuales está ampliamente distribuidos en la corteza, aunque menos, en las áreas estriatales. De todos modos, otros agentes con afinidad D4 han fracasado en la actividad antipsicótica.
Otra teoría, apoyada por Seeman y Kapur (2001, 2002), hipotetiza que los escasos síntomas extrapiramidales de clozapina y otros agentes de última generación está relacionada con la rápida disociación del receptor D2. Los antipsicóticos convencionales tienden a ligarse más fuertemente al receptor DA que la propia dopamina. La mayoría de los antipsicóticos de segunda generación, incluyendo a clozapina, se ligan más débilmente y tienden a liberarse de él más rápidamente en presencia de dopamina. Como resultado de esto, los nuevos agentes bloquean transitoriamente el receptor, lo que permite una transmisión dopaminérgica más fisiológica y normal. Otro enfoque para comprender más el mecanismo de acción de clozapina está basado en el hallazgo de que la administración aguda de drogas antipsicóticas convencionales, produce en roedores un incremento de la descarga de dopamina en neuronas de la sustancia nigra y el área tegmental ventral. De todos modos, luego de tres semanas de tratamiento, dicha descarga tiende a disminuir en ambas áreas; este proceso ha sido llamado “despolarización-inactivación”. La inactivación en el área tegmental ventral ha sido utilizada para explicar la eficacia terapéutica de estos agentes mientras que la inactivación en la sustancia nigra ha sido utilizada para explicarlos efectos sobre el sistema extrapiramidal. Clozapina y otros agentes de última generación provocan la inactivación del área tegmental ventral pero no de la sustancia nigra, sugiriendo que estos agentes tienen diferentes efectos sobre áreas cerebrales diferentes. Estos efectos han podido ser observados con la Tomografía por emisión de positrones en pacientes esquizofrénicos.
En la vía tuberoinfundibular el antagonismo serotoninérgico 2A puede revertir el antagonismo de D2, similar a lo que acontece en la vía nigroestriatal.
En el control en la secreción de prolactina existe una relación antagónica y reciproca entre serotonina y dopamina, esto es que la dopamina inhibe la liberación de prolactina por estimulación de los receptores D2, mientras que la serotonina promueve la liberación de prolactina por estimulación del receptor 5HT2A. Los antipsicóticos convencionales al bloquear los receptores D2, provocan una liberación de prolactina. Sin embargo en el caso de los antipsicóticos atípicos existe una inhibición simultánea de los receptores 5HT2A y D2, que lleva a una liberación de prolactina no tan marcada como la que producen los antipsicóticos típicos. Esto tiende a mitigar la hiperprolactinemia que provoca el bloqueo único de los receptores D2. De todas maneras en la experiencia clínica, se ve que no todos los agentes antipsicóticos atípicos logran no aumentar la prolactina.
Indicaciones
Esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo
El modelo utilizado en el pasado para el desarrollo de antipsicóticos atípicos estuvo basado en el modelo empírico de bloqueo de DA. El criterio para la acción antipsicótica incluía la capacidad del agente para producir catalepsia a altas dosis y el antagonismo de los efectos por la administración de anfetamina en modelos animales. Clozapina no cumplía con ninguno de esos criterios. Pero clozapina bloqueaba la evitación de la respuesta condicionada sugiriendo actividad antipsicótica.
Uno de los modelos de la esquizofrenia está basado en la teoría de que el individuo con dicho desorden está impedido en su capacidad de filtrar los estímulos irrelevantes del medio interno y externo, clínicamente, los pacientes describen la experiencia de verse inundados por un exceso de estímulos.
Existe un método PPI (prepulse inhibition) que utiliza un estímulo, por ejemplo, soplar directamente a los ojos, que evoca una respuesta de sobresalto. El prepulso es un estímulo débil que se presenta previo al estímulo que desencadena la respuesta. La inserción del prepulso inhibe la respuesta de sobresalto. La utilidad de este modelo está apoyado en la observación que los pacientes con esquizofrenia (así como con otras enfermedades psiquiátricas), comparado con sujetos sanos, demuestran menor inhibición del prepulso.(PPI) Aún más, este déficit en la inhibición del prepulso se correlaciona con la gravedad de los desórdenes del pensamiento y los síntomas psicóticos (Braff et al. 1999).
El modelo PPI pudo ser aplicado tanto en roedores como en humanos.
En roedores, los agonistas del receptor de DA, los agonistas de los receptores 5HT2, los antagonistas del receptor NMDA y el aislamiento de la cría han resultado en un empeoramiento del PPI (Geyer et al 2001). Clozapina y otros agentes antipsicóticos restauran el PPI en ratas que reciben apomorfina (Swerdlow and Gyer 1993) y antagonistas del receptor NMDA como ketamina. Además, clozapina restaura el PPI en ratas expuestas a aislamiento (Vaty and Higgins 1995). En pacientes con esquizofrenia, clozapina fue superior a los antipsicóticos típicos en normalizar el PPI (Kumari et al. 1999).
Clozapina, dado el perfil de efectos adversos que posee no es un antipsicótico indicado de primera línea para la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo.
Su eficacia comprobada en ensayos clínicos es similar a clorpromazina y haloperidol en los casos de psicosis aguda. Clozapina demostró ser superior en eficacia a clorpromazina y haloperidol en los pacientes que presentaban mayor severidad de la enfermedad.
Tratamiento de la esquizofrenia refractaria
Como se mencionaba antes, los estudios sugieren que clozapina es particularmente eficaz en los pacientes con formas más severas y refractarias de esquizofrenia.
Se realizó un estudio multicéntrico de clozapina vs. Clorpromazina en pacientes con enfermedad severa y refractarios por al menos 6 semanas a dosis de 60 mg/día de haloperidol.
Se observó que los pacientes tratados con clozapina se presentaban menos depresivos y menos ansiosos, además de demostrarse una mejoría significativa en la escala BPRS en los ítems correspondientes a retardo motor, retraimiento emocional y afectivo. Esto refleja que clozapina es más eficaz en el tratamiento de los síntomas negativos de esquizofrenia
El 30% de los pacientes tratados con clozapina, comparados con sólo el 4% de aquellos tratados con clorpromazina, vieron rigurosamente mejoría en los criterios mencionados.
Otros estudios sugieren que la proporción de pacientes que mejoraron con clozapina sería más alta si se sigue a los pacientes en el tiempo ya que en diversos estudios se halló mejoría en el 38%. Un trabajo más reciente (kane et al. 2001) halló que el 60% de los pacientes con enfermedad refractaria mejoraron luego de 29 semanas de tratamiento con clozapina.
Hay ciertas razones que hacen sospechar que la proporción de pacientes respondedores a clozapina podría ser menor si los pacientes hubiesen sido tratados previamente con los antipsicóticos de segunda generación. Primero, el fracaso con agentes de primera generación podría resultar en una incapacidad para tolerar una dosis adecuada por la ocurrencia de efectos extrapiramidales. Además, existen estudios que dicen que los pacientes que fracasaron en la respuesta a antipsicóticos de primera generación habrían tenido una proporción importante de mejoría si hubiesen sido cambiados a otro agente de segunda generación, aunque no hubiese sido clozapina.
Clozapina tiene otras ventajas para los pacientes con esquizofrenia como por ejemplo: reducir la hostilidad y la agresividad, comparada con otros agentes. En varios estudios clozapina resultó mejor en reducir el ítem hostilidad en la PANSS más que otros agentes de primera y segunda generación.
Otros hallazgos fueron que se vió una reducción significativa en las tasas de internación y restricción de pacientes con esquizofrenia en los primeros tres años de haber recibido clozapina.
Clozapina parece ser un agente para indicado en los casos de pacientes con antecedentes de intentos de suicidio. Existen amplios ensayos que muestran que la mortalidad por suicidio se redujo entre los individuos que toman clozapina (Reid et al 1998; Walker et al. 1997). Meltzer y Okayli (1995) mostraron que los pacientes que eran cambiados a clozapina reducían el número de intentos de suicidio, así como también los episodios de depresión y desesperanza.
También mostró ventajas en los pacientes que presentan el síndrome de polidipsia e hiponatremia (Canuso y Goldman 1999). Estos pacientes tienden a intoxicarse con cantidades excesivas de agua y, la hiponatremia resultante, ocasiona convulsiones.
La aparición de otros agentes de segunda generación puso en cuestión el lugar de clozapina para el tratamiento de la esquizofrenia refractaria. Este tema fue considerado en un encuentro para un consenso en 2001 (marder et al. 2002). Se revisaron los estudios que comparaban los agentes de primera generación con los de segunda generación y concluyeron que clozapina es, probablemente, el antipsicótico más eficaz para los pacientes con refractariedad además, se estableció que los pacientes no deberían ser considerados como refractarios hasta que hayan recibido clozapina. Dado que clozapina está asociada al riesgo de agranulocitosis y otros efectos adversos, los pacientes deberían ser tratados previamente con uno o dos de los otros agentes de segunda generación antes de ser tratados con clozapina.
Terapia de mantenimiento en esquizofrenia
En un estudio realizado en el hospital de Connecticut se compararon a pacientes que tomaron clozapina con otros que mantuvieron el antipsicótico usual (Essock et al 2000). Si bien clozapina no resultó en un incremento de las altas, los pacientes que fueron tratados con clozapina permanecían más tiempo de alta una vez alcanzada esta etapa. Este hallazgo llevó a confirmar que el tratamiento con clozapina permite una menor tasa de recaídas comparadas con los agentes convencionales. Los pacientes tratados con clozapina tuvieron menos días de hospitalización comparados con aquellos que recibieron haloperidol.
Los trabajos a largo plazo permitieron demostrar que a pesar de efectos adversos tales como: sedación salivación, constipación e hipotensión, los pacientes podían tolerarla a largo plazo.
Manía
La evidencia sugiere que clozapina es eficaz en los casos de sintomatología maníaca que no respondieron a otros agentes antipsicóticos.
Otros ensayos han confirmado la eficacia de clozapina tanto en la monoterapia como siendo suplemento en el tratamiento de la manía y comparada con clorpromazina, clozapina es más efectiva y tiene inicio de acción más rápido. En trabajos recientes puede sostenerse la idea de eficacia de clozapina en la enfermedad bipolar refractaria.
Depresión con síntomas psicóticos
No pudo demostrarse por ensayos clínicos importantes que clozapina sea eficaz para el tratamiento de pacientes con depresión mayor y síntomas psicóticos.
Enfermedad de Parkinson con síntomas psicóticos
Clozapina es el agente de preferencia en los pacientes con enfermedad de Parkinson, que presentan delirios y alucinaciones.(25% de los casos).
Los estudios doble ciego hallaron que clozapina en dosis tales como 25-50 mg son eficaces para reducir los síntomas psicóticos en este grupo. Aún más, no se encontró que ocasionara rigidez ni temblor.
Efectos adversos y toxicología
Efectos hematológicos
Evaluando riesgo beneficio para clozapina, este agente no se considera de primera línea para el tratamiento de la psicosis, pero si es de elección en pacientes que no han respondido a otros agentes neurolépticos. Su uso se ve limitado en la práctica por el riesgo potencial de agranulocitosis. Se define agranulocitosis como una reducción en el recuento absoluto de neutrófilos