Alcmeón – Revista Argentina de Clínica Neuropsiquiátrica
Año XV, vol 12, N°2, Julio de 2005
La estimulación eléctrica del nervio vago en el tratamiento de la depresión
Ignacio Zarragoitía Alonso1
Resumen
Objetivo
Actualizar los conocimientos sobre la Estimulación del Nervio Vago como tratamiento de las depresiones resistentes a los tratamientos habituales así como un análisis crítico de esta modalidad de terapia.
Desarrollo
Se realiza una minuciosa revisión de las investigaciones sobre la estimulación del nervio Vago por estímulos eléctricos, fundamentada en su grado de efectividad en el tratamiento de las depresiones resistentes a otros tipos de tratamientos habituales.
El trabajo recoge los antecedentes históricos, el modo y características de la aplicación de la estimulación del X par craneal sus efectos secundarios, las investigaciones que se han realizado hasta el presente, con un análisis crítico del método utilizado, así como la fundamentación neuroanatómica y biomolecular de los neurotransmisores en la producción del efecto antidepresivo.
Conclusiones
La Estimulación del Vago aunque no muy difundida en la comunidad médica como tratamiento de la depresión, fundamentalmente por el gasto económico que implica, se puede considerar de utilidad en aquellas manifestaciones clínicas que impliquen el diagnóstico de depresiones refractarias a tratamientos antidepresivos habituales lo cual redundaría en la favorable evolución de dicho trastorno y evitar el suicidio.
También queda demostrado la forma en se puede influenciar sobre la actividad del Nervioso Superior mediante una entrada, favorecida por el nervio Vago y sus características aferenciales y relaciones con diferentes estructuras cerebrales.
Debe aumentarse el número de investigaciones para valorarse la efectividad como tratamiento antidepresivo además del establecimiento de un control para determinar el efecto a largo plazo junto con las interacciones de otros fármacos y enfermedades comórbidas.
Palabras claves
Depresión resistente. Estimulación eléctrica. Epilepsia. Efecto antidepresivo. Efectos secundarios. Nervio Vago. Tratamiento no farmacológico.
Palabras cabecera
Estimulación del Vago y depresión.
Summary
Deep and detailed revision of an up-to-date issue, the stimulation of the Vagus nerve by means of electric shocks, based on its new use and its high effectiveness in the treatment of depression, particularly those that have proved resistant to other usual kinds of treatment.
On the other hand, this treatment is a further option in the therapy of a disease of crucial significance which has been exposed in this article.
The work encompasses historic background, features and ways to administer stimulation of the cranial X pair, collateral effects, up to date research and a critique on the method in use, as well as a neuro-anatomic and bio-molecular background of neuro-transmitters in the achievement of the expected anti-depressive effect.
Key word
Electric Stimulation. Nerve Vagus. Resistant depression. Epilepsy. Antidepressive effect. Secundary effect. Treatment no pharmacology.
Introducción y antecedentes históricos
Los trastornos depresivos han llegado a ser un importante problema de salud a nivel mundial. La depresión fue la 4ta causa de mayor discapacidad en 1990 y se proyecta que para el 2020 será la segunda de acuerdo a los años de vida(1). En la mujer es la segunda causa de discapacidad, quien experimenta síntomas depresivos dos veces más que los hombres en los años entre la menarquia y la menopausia. Está estimado que para el año 2020 la carga económica y la discapacidad que produzca será solamente superada por la enfermedad de las arterias coronarias(2). Este sólo hecho hace que en los últimos años se desarrollen e investiguen nuevos paradigmas de tratamientos.
El tratamiento de la depresión intenta lograr una remisión completa de los síntomas y una restauración completa de la función como también una prevención de recaídas y recurrencias (nuevos episodios). Numerosos antidepresivos y varias formas de documentación empírica de psicoterapia están disponibles. La depresión es típicamente tratada con medicación, psicoterapia o combinación de ambas. Diferentes pacientes parecen responder a diferentes tratamientos. Un paciente que no responde a un tratamiento puede responder a otro(3).
La resistencia al tratamiento antidepresivo puede incrementarse con el incremento del número de de episodios o incremento de la duración del episodio(4).
El tratamiento electroconvulsivante con anestesia y relajación (TECAR) ha tomado en el momento actual una indicación precisa en el tratamiento de la depresión , incluso cerca de 100,000 pacientes anualmente, mas de lo que tienen una depresión resistente al tratamiento reciben TECAR(5).
Desde un punto de vista terapéutico, los trastornos depresivos se han abordado de diferentes maneras. Están los métodos de psicoterapia, con una gran variedad, de acuerdo a las corrientes y fundamentaciones psicológicas. Se incluyen también los psicofármacos, con un desarrollo ascendentes en los últimos tiempos.
Los tratamientos biológicos en psiquiatría son muy recientes y prácticamente aparecieron con el siglo pasado.
Tratamiento de la parálisis general progresiva (PGP), basados en provocar la malaria a los pacientes que posteriormente fue sustituido por la terapia con antibiótico.
1922: Klaesi introduce las curas de sueño inspirándose en el supuesto efecto benéfico de los hipnóticos como agentes tónicos sobre las neuronas. Sin embargo, esta técnica fue abandonada por los efectos adversos provocados por los productos empleados para tal fin.
Von Meduna comienza poco tiempo después a realizar los llamados shocks cardiozólicos.
1935: Sakel introduce el coma insulínico.
1936: Se realiza la primera lobotomía, con lo cual Egas Moniz obtendría el Premio Nobel.
1938: Aparece el electroshock establecido por Cerletti y Bini.
Objetivo
El objetivo del presenta trabajo es dar a conocer una actualización de las diferentes investigaciones que se han producido utilizando la Estimulación del nervio Vago como forma de tratamiento en aquellas depresiones que han sido resistentes a tratamientos habituales, obteniendo la categoría de refractarias o resistentes además concretando su forma de aplicación y efectos secundarios.
Desarrollo
Los tratamientos psiquiátricos en los estados depresivos, que implican técnicas de estimulación cerebral, tienen como objetivo modular la actividad de ciertas regiones cerebrales involucradas en mayor o menor medida en la regulación del afecto. Entre los mismos se señalan:
· Terapia electroconvulsiva con anestesia y relajación (TECAR).
· Estimulación cerebral profunda (ECP).
· Estimulación magnética transcraneal (EMT).
· Estimulación del Nervio Vago (ENV).
Interesantemente, el uso del TECAR para la depresión fue originalmente considerado después de observar, que a continuación de los episodios convulsivos, había una mejoría en el tono afectivo del paciente Epiléptico. Hay un incremento de la evidencia circunstancial de la eficacia de la ENV incluyendo la Tomografía por Emisión de positrones (PET) indicación activación del Sistema Límbico y determinación de alteraciones en varios sistemas de neurotransmisores involucrados en la regulación del afecto(6).
La Psiquiatría Biológica tiene una larga historia de usos de tratamientos somáticos para el tratamiento de los trastornos neuropsiquiátricos y la comprensión de la función cerebral. Desde hace más de 18 años los investigadores han descubierto que la estimulación eléctrica intermitente del nervio Vago produce inhibición de los procesos neuronales que puede alterar la función eléctrica del cerebro y terminar en convulsiones en perros(7).
Desde el 1938 diversos autores, entre ellos Bailey, proponían que la estimulación del nervio vago podría modificar la actividad de diferentes estructuras cerebrales de orden superior.
Siguieron, en este estudio, con animales, Mc Lean, Dell, Zabara y Penry donde se plantean actividad específica en el cíngulo y otras áreas límbicas y producción de actividad sincrónica en el córtex orbital.
En el año 1988 se realiza el primer implante en un ser humano, concretamente un paciente con Epilepsia Resistente.
En los últimos 14 años, aproximadamente, 16000 personas a lo largo del mundo han recibido la aplicación de la ENV para el tratamiento de la epilepsia resistente. Además se ha usado en los pacientes epilépticos mayores de 12 años(8).
Hasta el presente las mayores investigaciones se han realizados con respecto a su utilización en el tratamiento de la Epilepsia. El informe de la Cyberonics, la compañía que fabrica el aparato, creó un registro de seguimiento de los pacientes implantados, adultos y niños. Los últimos datos disponibles, aunque no oficiales, son del 27-7-2001 y comprenden un total de 5.115 pacientes, de los cuales 3.108 han sido seguidos durante tres meses y 1.518 durante 12 meses(9). La mediana global de reducción de las convulsiones es de un 57%. El porcentaje de disminución de las convulsiones en más de un 50, 75 y 90% es del 57, 36 y 20%, respectivamente, a los 12 meses de seguimiento. La eficacia en el tratamiento de la epilepsia en pacientes pediátricos se ha demostrado también en varias series(10,11). Los datos de Cyberonics indican que el pronóstico de los pacientes está directamente relacionado con la edad, de manera que cuanto más temprano se implanta el ENV mejor es el control de las convulsiones(11). Por otra parte, se necesitan estudios que específicamente investiguen el posible efecto antiepileptógeno del ENV, con respecto a los fármacos antiepilépticos(12,13).
En líneas generales, la ENV se caracteriza por una vía de entrada del estímulo muy constreñida, por lo que a diferencia de otras formas de estimulación cerebral es incapaz de estimular de forma selectiva y específica múltiples áreas del cerebro(14). La ENV esta construida sobre una larga historia de investigaciones con respecto a la interrelación de señales autonómicas a la función límbica y cortical y es uno de los novedosos métodos para alterar la función cerebral(15).
Elementos Neuroanatómicos y Biomoleculares
Los efectos neuropsiquiátricos de la ENV probablemente ocurrirían a través de las conexiones sensoriales aferentes del nervio Vago a regiones del cerebro implicados en los desórdenes psiquiátricos(7).
Los investigadores han observado que en los pacientes deprimidos ha existido una histórica asociación entre la disfunción del sistema nervioso autónomo mediado por el vago. Se especula si en los pacientes deprimidos tienen anormalidades en regiones del cerebro que controla el nervio Vago cuando este se estimula pudiera, teóricamente, engranar este circuito disfuncional(16).
Su acción antidepresiva es indirecta, el X par estimula el núcleo del tractus solitario a través de conexión aferente indirecta y esta área estimula las estructuras líbicas, las mismas estructuras están asociadas con modelos animales de depresión. Diferente estudios han presentado que la VNS incrementa el ritmo de intercambio en un número de neurotransmisores implicados en la depresión como son la Noradrenalina, la Serotonina y la Dopamina(17,18).
Tradicionalmente el nervio Vago ha sido considerado un nervio eferente parasimpático (controlando y regulando las funciones autonómicas como son la frecuencia cardiaca y el tono gástrico); no obstante el Vago (X par craneal) es actualmente un nervio mixto compuesto por fibras sensoriales aferentes en un 80% llevando información al cerebro desde la cabeza, tórax, cuello y abdomen(19). El cuerpo de las células sensoriales aferentes del Vago reside en el ganglio nudoso y transmiten información del Núcleo del tractus solitario (NTS). Esas fibras son diferentes a aquellas que van a otro núcleo motor del nervio Vago.
El NTS transmite esta información sensorial al resto del cerebro por medio de 3 vías principales:
1) un autonómico bucle de retroalimentación
2) proyecciones directas a la formación reticular en la médula y
3) proyecciones ascendentes al cerebro medio por medio del núcleo (PB) y el locus ceruleus (LC).
El núcleo parabraquial está adyacente al LC una de las áreas primarias que contienen Noradrenalina. La PB/LC envía conexiones directas a cada nivel del cerebro medio incluyendo el Hipotálamo y varias regiones Talámicas incluyendo el hipotálamo con control de la Ínsula, región orbitofrontal, región orbitofrontal y corteza prefrontal. Tal vez lo importante en la regulación del afecto es que tiene conexiones directas con la amígdala que está implicada en el reconocimiento de la emoción y la regulación del afecto(20).
Estudios en ratas con oncogen C-fos (un marcador de la actividad celular) revelan un incremento en la actividad de la Amígdala, Cíngulo, LC e Hipotálamo durante la aplicación de la ENV(21).
Se han citado evidencias(7) que la ENV provoca cambios en la NA y Serotonina los neurotransmisores que mayormente están asociados a la regulación del afecto así como el Glutamato y el GABA. Puede activar el locus ceruleus, la principal fuente de los cuerpos celulares neuronales en SNC que contienen NA y que están asociados con un incremento de los nivelas de ácido 5-hidroxi-indol-acético un metabolismo de la Serotonina.
Los incrementos de los valores de GABA o la disminución de los de glutamato con técnicas de microinyección permiten bloquear la actividad anticonvulsiva de la ENV, relacionando la actividad de ambos neurotransmisores en dicha región con la eficacia anticonvulsiva de la ENV(22).
Fundamentación de la ENV como tratamiento de la depresión
Ahora bien, ¿como se fundamenta su utilización terapéutica en los trastornos depresivos? La evidencia se proyecta a los siguientes hallazgos(14):
1. Mejoría anímica en pacientes epilépticos tratados con ENV(23).
2. Los estudios mediante tomografía por emisión de positrones (PET) objetivan una activación funcional del sistema límbico durante la ENV.
3. El hecho que varios medicamentos anticonvulsivantes son usados como tratamiento de los trastornos afectivos, como son:
· Carbamazepina(24).
· Gabapentina(25).
· Lamotrigina(26).
· Valproato(27).
4. Cambios neuroquímicos cerebrales tras el tratamiento con ENV. Estudios en animales y seres humanos sugieren que el tratamiento con ENV modifica las características de la neurotransmisión serotoninérgica(26).
Investigaciones realizadas
Se han realizado numerosos estudios para evaluar la eficacia y la seguridad de esta técnica, entre los que se destacan dos estudios a doble ciega con un total de 313 pacientes epilépticos resistentes (Ben-Menachem, 1994 y Handforth, 1998), de cuyos resultados se desprende que la ENV lograría una reducción media en la frecuencia de crisis comiciales del 25-30% respecto a la situación basal(18, 23, 28).
La Tomografía por la Emisión de Positrones (PET) reveló que la ENV afecta el metabolismo y la función de las estructuras del sistema Líbico(8).
En respuesta a los alentadores resultados de un pequeño estudio piloto de la estimulación del nervio Vago para el tratamiento de la depresión resistente, el estudio se ha ampliado a 200 pacientes aproximadamente en 20 lugares a través de los Estados Unidos.
Se ha enfatizado que los pacientes estudiados han tenido la característica que no solamente han tenido resistencia a diferentes estrategias de tratamiento si no que además han presentado altos porcentajes de recaídas con la utilización del TECAR que mejoraría indiscutiblemente la calidad de vida del paciente(29).
La ENV parece ser un seguro y efectivo tratamiento en las depresiones resistentes.
En la reunión anual del año 2000 de la American Psychiatric Association (APA) se presento los resultados de un estudio abierto de los efectos de ENV en la depresión. La investigación incluyó a 30 pacientes con trastorno depresivo mayor no psicótico (n=21), Trastorno Bipolar I (n=4), o trastorno Bipolar II fase depresiva (n=5). Estos pacientes tuvieron un episodio depresivo actual por al menos 2 años o 4 episodios depresivo mayor en sus vidas. 11 respondieron en la fase aguda, manteniendo el 91% respuesta a los 9 meses, 16 no respondieron al comienzo y de estos el 38% habían tenido respuesta al examen de los 9 meses(8).
Estudios multicéntricos han indicado a 30 pacientes que recibieron la ENV con las características de no estar psicóticos, tener una depresión resistente a tratamiento o depresión bipolar. Fue un estudio piloto abierto, no randomizado y los pacientes habían fallado a, por los menos, 2 clases de tratamiento con antidepresivos de diferentes clases y sin mejoría sustancial en 6 semanas de psicoterapia. Además presentaron 20 puntos o más en la escala de Hamilton para la depresión HAM-D-28. Los pacientes con depresión bipolar (4 con bipolar y 5 con bipolar II) tuvieron resistencia, intolerancia o contraindicación médica para el uso del Litio.
El tratamiento antidepresivo se mantuvo a lo largo del estudio. El NCP no fue activado por 2 semanas después de la implantación aunque los pacientes. Después de estas 2 semanas, se fue incrementando progresivamente a un máximo que fuera confortablemente tolerado y dentro de un rango usado en la Epilepsia y mantenido por 8 semanas y reduciéndolo si fuera necesario por los efectos secundarios.
Los datos técnicos fueron de una corriente de 0.25 mA a 3.0 mA, 20 Hz a 30 Hz de frecuencia y pulsos con un ancho de 250 msec a 500 msec con intervalos de estimulación de 30-segundos cada 3 a 5 minutos.
La monitorización Holter indicada en el tratamiento de la Epilepsia no arrojó cambios en la función cardiaca en más de 250 pacientes. En esta investigación no sucedieron efectos adversos que provocara la suspensión del tratamiento en alguno de los pacientes y los ocurridos fueron los esperados por los referidos en el tratamiento con Epilepsia.
En otros se ha indicado que el 40% de los pacientes que quienes previamente no habían respondido a tratamiento antidepresivo archivaron al menos el 50% de reducción de la puntuación en la escala de Hamilton para la depresión; 6 de los 12 pacientes respondieron a las 5 semanas de la implantación y a las 3 semanas de haberse activado la ENV. 17% de los pacientes se estimaron que tuvieron una completa respuesta con una puntuación inferior a 10 en la escala de Hamilton-28 para la depresión(26).
En la reunión de la Asociación Americana de Psiquiatría de Mayo del año 2000 los investigadores reportaron, en un seguimiento de 9 meses, 11 de los 12 pacientes respondedores en la fase aguda y 16 de los 18 pacientes no respondedores en la fase aguda tenían una la respuesta adecuada(30).
Se puede destacar que otro estudio(31) en 60 pacientes con episodios de depresión mayor resistente apuntó a lo siguiente:
1) definir el tipo de respuesta
2) determinar los efectos secundarios
3) establecer los predictores del resultado clínico.
Los participantes fueron pacientes externos, con depresión mayor, no psicótica, no atípica o trastorno bipolar quienes no respondieron al menos a dos ensayos de tratamientos de diferentes clases de antidepresivos en el actual episodio depresivo mayor. Se establecieron dos semanas de investigación a simple ciego con período de estimulación del Nervio Vago de 10 semanas. De 59 que finalizaron (un paciente mejoró durante el período de recuperación), el índice de respuesta fue el siguiente: 30.5% para la principal medida de HRSD-28. 34.0% la escala de Montgomery-Asberg para la depresión (MADRAS). 37.3% para la impresión clínica global (CGI-I de 1 o 2).
El más común de los efectos secundarios fue alteración en la voz o disfonía, 55.0% (33/60), que fue generalmente suave y relacionado con la intensidad de la corriente. La historia de resistencia al tratamiento fue el pronostico predictivo de ENV. Los pacientes que nunca recibieron TECAR fueron 3.9 veces más probable que respondieran. De los 13 pacientes que no respondieron a más de 7 ensayos en el actual MDE, ninguno respondió, comparado al 39.1% de los restantes 46 pacientes (p =0.0057). Así, la ENV parece ser más efectiva en pacientes con ligera a moderada, pero no extrema, resistencia antidepresiva.
Investigaciones clínicas iniciales del tratamiento de la ENV para la depresión han reportado respuestas antidepresivas agudas y beneficios sostenidos a largo plazo. Un estudio abierto con 60 sujetos con promedio de 9,9 años del trastorno depresivo y el 66% había recibido TECAR, arrojó que el tratamiento a los 3 meses, produjo mejoría en el 31% de los sujetos, con la aplicación de la escala de Hamilton para la Depresión (reducción de HRSD28 >/= 50), y 15% tuvieron remisión (HRSD28